RAF in Melanoma:ESMO生物标志程序表

BRAF定义

BRAF(v-raf Murama病毒同族B1)是 srine/threonine蛋白动脉,在RAS-RAF-MEK-ERK线程中起关键作用激活路径通过串行磷化事件传递细胞外细胞信号,导致基因表达方式变换、细胞生长、生存和正常变换细胞分化

ABRAF是一种强效oncogene,在所有癌症中约8%激活BRAF系统点突变在各种固态肿瘤和局部血液恶性中发现,在黑瘤中特别常见[1、2]多数BRAF系统变异发生于动脉激活域内,结果生成BRAF激活和MEK磷化产生非对立组成启动ERK, 最终促进细胞生长并躲避aptosis和归根结底肿瘤变换最常用BRAF系统突变发现超过90%的BRAF变换肿瘤中,它代之以树脂酸,代之以树脂激活域内氨基酸600(V600E)。替换仿真激活循环,从而诱发BRAF蛋白动脉活动

RAF Melanoma变换

激活BRAF系统变异在所有黑素中约占50%约90%的变异发生在氨基酸600上,其中大多数为BRAF V600E变异[3]包括BRAF V600K、V600D和V600M在内的其他突变记录

高频BRAF系统melanama变异意味着Occogene可能是一个有吸引力的治疗目标,并导致新时代定向治疗高级melanama

RAF作为Melanoma预测生物标志

前后BRAF抑制器批准前BRAF系统变换式黑瘤比病人预测值差得多,而病人的病表现为野性类型BRAF系统.多项研究显示病人有向量黑素BRAF系统变弱预测诊断然而,a的存在BRAF系统突变似乎对从诊断第一个黑素瘤到第一个远距离转移[4]无疾病区间没有影响病人带BRAF系统阳性黑素瘤往往较年轻,比诊断时野生黑素瘤患者生存能力差尚未与转移性疾病相关联的具体临床特征BRAF系统变异状态 初级黑素BRAF系统变异体与特定临床病理特征相关联,包括站点(trunk),发病时间较早和周围皮肤缺太阳[4]

RAF预测生物标志

BRAF定向治疗显示特效BRAF系统变换黑素BRAF系统V600变异作用响应预测生物标志双BRAF抑制器维穆拉费尼布Dabrafenib和MEK抑制器trametinib在欧洲被批准治疗非剖析或异向染色体BRAF系统V600变异 [5-7]病人治疗BRAF系统变换黑语和这些定向治疗法 扭转了与分子变换有关的差预测与野生型BRAF染色体患者相比,这些病人现在的中位生存时间长[4]

BRAF抑制器Vemurafenib和DabrafenibBRAF系统V600变异在临床实验中,这两种复合物都展示出带黑瘤病人的深度临床响应BRAF系统V600突变,与护理标准化疗[5,6,8,9]相比,免步全面生存大幅增加

mekimitor-trametinib绑定非phrodme-MEK,防止RAF依赖MEK磷化并激活临床实验中,尽管总响应率不如Vemurafenib或dabrafenib高,trametinib显示与护理标准化疗法[7,10]相比,免步全面生存得到改善证据表明trametinib对前BRAF抑制器治疗有进步的病人没有临床活动,但最近的临床实验数据显示,与dabrafenib和trametinib合并处理提高效率而不会恶化副作用,与任何一个代理方单独[11]相比组合经FDA批准处理带黑素病人BRAF系统V600变异

BRAF改型黑素瘤患者中这些定向治疗的成功导致建议对异向或不可解析黑素瘤患者进行筛检BRAF系统V600变异或转移性损耗(优选)或初级肿瘤帮助引导治疗决策[12]

抵抗BRAF反射

少数受BRAF变换黑语约束的病人因固有抗机制不响应BRAF或MEK抑制器的处理,而最初响应这些治疗法的多数病人最终开发进化抗机制,导致累进性疾病有多重阻抗机制,迄今为止描述的大多数机制都涉及重新启动MAPK路径[1314]NRAS变异和复数变异BRAF系统V600EmRNA是迄今确认的常用机制[13]PI3K-PTEN-AKT路径启动证明在已获取对BRAF抑制器的抗药性中发挥作用

数个RAF抑制器目前处于诊断和临床开发阶段,每种抑制器都有不同的特性,旨在克服可限制这些药效的抗药机制。

RAF测试建议

Vemrafenib、dabrafenib和trametinib表示非剖析或异向黑瘤患者,他们BRAF V600突变肿瘤经认证(认证)学院验证测试确认,该院包括适当的质量控制[5-7]

几种方法可用检测BRAF系统V600变异包括变异聚合物链响应实时分析

与Vemurafenib和dabrafenib并发两份RT-PCR诊断解析评估病人入院条件科巴斯^®4800BRAFV600变异测试[5]和生物MexiuxTHxID^®BRAF解析这两种测试都经FDA和CE-IVD批准检测BRAF系统变异并包含从形式化固定编组肿瘤样本和RT-PCR检测野型和变异RAF.cobas^®4800测试设计检测主体BRAF系统V600E突变高敏感度(低至5%V600E序列背景野型序列取自FFPE脱氧核糖核酸)并检测较不常见BRAF系统V600D和V600K变异低敏感度[5]THSID^®BRAF检测设计BRAF系统V600E和V600K高敏感度变异(低至5%V600E和V600K序列使用从FFPE组织提取的脱氧核糖核酸)并检测较低常见值BRAF系统V600D变异 V600E/K601E变异低敏感度[6]然而,欧洲有几种不同的CE-IVD测试法

保证质量及时BRAF变换测试结果

所有有资格接受BRAF-Inibtior治疗的黑素病患者都必须接受评测BRAF系统精确、可靠和及时变异,结果可适当应用到病人临床管理中

可用性BRAF系统突变结果对临床医生可能受以下因素影响:

• 点中请求测试
• 阶段和临床紧急病人选择BRAF系统变异测试
• 转折时间BRAF系统变异测试本身
• 和结果传递方式 治疗临床师[3]

技术何算法分析梅兰诺马州BRAF状态

所有检测方法BRAF系统变异有优劣条件,选择使用方对方通常基于当前本地实践和不同临床实验室经验[3]

选择合适的伴诊断测试时应考虑的参数包括敏感度、特性、分析灵敏度限制和故障率[3]

提高敏感度和特性并降低故障率的方法包括:

• 通过与“黄金标准法”比较彻底验证所选方法
• 执行宏剖标本提高技术敏感度
• 选择小安眠片放大以降低脱氧核糖核酸降解失效率
• 通过应用最佳做法和参与外部质量控制持续验证方法[3]

病人选择

按照欧洲Vemurafenib、dabrafenib和trametinib认证BRAF系统变异测试推荐诊断为不可解析或异向黑素欧统指南状态BRAF系统非转移式病人原生肿瘤突变测试不推荐[12]

密钥引用

1. HolderfieldM公司DeukerMM公司McCormickF公司et al.RAF切片治癌:BRAF变换黑素自然审查癌症201414:455-67
2. DaviesHBIGRCCet al.人类癌症BRAF基因变异自然2002年417:949-54
3. GonzalezDeffieldL NathanPet al.RAF变异测试算法BrJDermatol2013;168:700-7
4. 长GV、MenziesAM、NagrialAMet al.寄生BRAF多向性黑素学预测性诊断性协会JClinOncol 2011/29:1239-46
5. Vemurafenib产品特征汇总2014年
6. 达布拉丰产品特征汇总2015年
7. 特拉米提尼产品特征汇总2015年
8. 查普曼PBHAet al.Vemrafenib使用BRAF V600E变异NEnglJMD2011年;364:2507-16
9. HauschildAGrobJJDIMDIOVLVet al.Dabrafenib改型异向黑瘤:多中心开放标签3级随机测试Lancet2012年;380:358-65
10. FlahertyKT RobertC HerseyPet al.MEC抑制BRAF变换黑语.NEnglJMD2012;367:107-14
11. FlahertyKT、EmpateJR、Daudet al.BRAF和MEK合并抑制黑语与BRAFV600变异NEnglJMD2012年;367:1694-703
12. DummerRHAGENHEMet al.ESBO准则工作组剖析、处理和后续实践指南Annoncol2012年;23(Supplation 7):ville86-91
13. 查普曼PB机制阻抗RAF抑制BRAF变异doi: 10.1200/EdBook_AM.2013.33.e80.
14. 石H 雨果W 康Xet al.BRAF抑制器治疗期间染色体进化癌症磁盘2014;4(1):80-93doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0642.Epub20131121