BRCA1和BRCA2卵巢癌基因:ESBO生物标志程序表 - 必威im电竞,biwei必威体育备用网站,必威投注网址

什么东西BRCA1并BRCA2基因学

BRCA1并BRCA2分离基因映射两种不同的染色体(分别为17q21和13q12.3)基因被视为肿瘤抑制基因,因为它们指向维护基因组稳定并因此指向控制细胞生长^一号.上头BRCA1并BRCA2蛋白质主要通过同质重组路径修复脱氧核糖核酸双串拆解^2,3.BRCA1是一个大基因生成数种不同的笔录全长表为2843氨基酸蛋白质和短表(1399氨基酸)BRCA1IRIS, 可能有反相容活动BRCA2大于3418氨基酸,但识别图案较少⁴.BRCA1并BRCA2基因组区域含有高密度重复式脱氧核糖核酸元素,导致遗传不稳定⁵.缺陷特殊功能导致染色体高度不稳定,如染色体破损、重中聚变和焦聚放大^{6 7 8}.不稳定触发使用替代路径修复dsbsbs,如非同差归并和单strandanaling带BRCA1NHEJ缺陷居中易出错修复机制BRCA2NHEJ和SSA都同样活跃损耗BRCA1/2可能因体外变异或后代静默而产生功能,结果依赖替代易出错式脱氧核糖核酸修复路径和潜在的基因组不稳定性可能导致恶性变换⁹¹⁰.癌症风险由BRCA1并BRCA2变异以支配方式继承,尽管通常只有一种变异 Alele直接继承无BRCA1/2函数伴生风险BRCA1变异载体和20%-25%患者BRCA2组合载波¹¹.Germ线变异BRCA1/214%的非阻抗上皮子癌病人观察结果,包括17%高等级塞鲁氏理学病人,44%的这些病人有乳腺癌或卵子癌家族史,而体外变异BRCA1/26%高等级子宫癌患者¹²¹³.

预测值BRCA1并BRCA2卵巢癌基因

遗传性乳癌综合症(HBOC),因子系致病变异BRCA1或BRCA2特征表现为乳房、输卵管、雌性主腹膜骨癌、胰脏癌、染色体癌、黑素瘤、前列腺癌和雄性乳腺癌风险增加¹⁴¹⁵.终生风险个人这些肿瘤病原体变异BRCA1或BRCA2表示 :

40%-80%乳腺癌
11%-40%用于卵巢癌
1%-10%男性乳腺癌
前列腺癌最高39%
1%-7%分治胰岛癌

BRCA家庭变异聚变显示母系或父系中以自豆为主传播模式发癌概率变化不定,即使在家庭内部也是如此变异估计90%以上有乳腺癌和卵巢癌的遗传家庭是由变异引起的BRCA1/2基因学¹⁶.受孕风险估计介于41%至90%之间,患乳癌风险增加,卵巢癌风险增加8%至62%视研究对象¹⁷.文献数据评价BRCA1/2透视估计70岁前乳腺癌和卵巢癌中位累积风险BRCA1变异载体分别约50%至80%和24%至-40%ForBRCA240%至70%用于乳腺癌,11%至18%用于卵巢癌目前尚不清楚穿孔是否仅与家庭内识别的具体变异相关或额外因素,无论是遗传或环境因素,是否影响疾病表达方式特殊性BRCA突变被称为创建变异, 聚集于特定民族中, 包括Ashkenazi犹太族、黑人和西班牙族,冰岛和瑞典下表归纳个人癌症风险与致病变异BRCA1或BRCA2.无关良性肿瘤或物理异常目前已知与致病性变异BRCA1/2(见下文)。

BRCA1并BRCA2关联癌症

癌症类型	一般人口风险	变异风险 BRCA1	变异风险 BRCA2
乳房	12%	50%-80%	40%-70%
第二初级乳房	5年内3.5%-11%	27%5年	12%5年-40%-50%20年
奥伐里安市	1%-2%	24%-40%	11%-18%
雄胸	0.1%	1%-2%	5%-10%
前列腺	15%欧裔-18%	<30%	<39%
泛型	0.5%	1%-3%	2%-7%

预测性(生存性)BRCA1/2相关癌症取决于诊断癌症的阶段和变异类型生存研究显示使用子线的个人结果冲突BRCA1或BRCA2病原体变异比控件反向研究显示异性zygosityBRCA卵巢癌患者遗传病变异与远为更有利的预测相关联,预测对含白金衍生物复方法敏感度¹³¹⁸²⁴其他人显示相反²⁵²⁶.有证据表明卵巢癌病人携带子线BRCA突变改善预测,总体生存比零星案例更好最近对26项观察研究进行了汇总分析,探索生存差异BRCA变异载体(1213整体)和非载体(2666);BRCA变异载体显示比非载体更有利的预测^18号.诊断分析BRCA关联卵巢癌比零星癌症Boydet al.遗传癌症患者在初级化疗后有较长免病区间,总体生存时间更长^21号指针显示有明显的临床行为和/或对化疗有更好的响应和每行理疗间长免治间距改善后结果很可能是由于白金敏感度提高BRCA阳性肿瘤通过比较卵巢癌结果BRCA1对比体BRCA2变异载体某些研究持续支持显著提高生存BRCA2突变载体比零星卵巢癌案例BRCA1承运商的优缺点似乎较小^27号.

病理特征BRCA相关卵巢癌

每种肿瘤类型带定BRCA突变即使没有家族历史也与特定癌症同型三联负乳癌) 和奇特临床特征关于卵巢癌族学,高等级子类型(约20-25%)观察到遗传变位率较高,尽管前群中也报告有内分子类和清细胞子类癌^{28 29}.最近由癌症基因组图集对高等级卵巢癌进行的分子分析显示,约50%的这些肿瘤有异同重归修复^30码.90%以上肿瘤生成者BRCA1癌症前处理子线变异变参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参参BRCA1癌症预处理ellin变异^20码.严重恶性肿瘤一般高等级并显赫院内淋巴细胞学、核标志催化法和丰余二叉^31号.异步数组BRCA1致病性变异还有可能发生腹膜原生沉积性肿瘤,恶性与忧郁卵巢癌分不开,在有卵巢癌者中发生频率较低BRCA2致病性变异比BRCA1变异对口^32码.细心直截面分析在预防性oopectomy时去除的秋叶管确定Fimbria为初级秋叶管癌和休眠管内癌的潜在遗址正因如此 Fimbria原创子集管状癌多为p53蛋白染色,^三十三.变异性还与其他非阻抗卵巢癌相关联,而不是交错型相关联,后者可能与其他变异性相关联,如其他变异性KRAS并TP53变异低级肿瘤和非渗透性微虫肿瘤似乎无关BRCA脉冲变异^34号.边界线BRCA1变异卵巢肿瘤非常稀有增强越来越多的证据BRCA1突变不作用开发这类肿瘤非沉浸式卵巢细菌细胞和性线性肿瘤)与非大相联BRCA1/2变异,但与其他遗传综合症因遗传不稳定BRCA变异卵巢癌一些文献资料显示肿瘤表示高度免疫响应基因肿瘤免疫性调适检查站封锁响应BRCA卵巢肿瘤易受检查站封锁^35码.

预测值BRCA1并BRCA2卵巢癌基因

肿瘤处理转向个性化治疗时,遗传信息为病人提供最佳癌症治疗的机会及时准确识别带BRCA突变将成为卵巢癌预测、家庭评估及治疗决策的重要组成部分

个人子宫癌处理BRCA1或BRCA2相关肿瘤实际上是, 仍然相似于偶发案例, 尽管一些诊断性研究表明大都BRCA1似乎是一个重要响应因子脱氧核糖核酸破坏-计算^36号.BRCA阳性病人报告关联性如下:开工改善总体生存二叉长免病区间一线化疗3级和免费治疗区间每一行理疗4级大大改善对常用化疗物剂的响应,如电动药、白金复合物、嵌入式亲脂毒蛇PLD系统trebeste目标多ADP类聚合物抑制分类法在这个子集中的功效仍在辩论中并活动贝维祖马人化单克隆抗体面向远代生长因子A-B-C实经一线和二线处理批准,这是一个科学讨论题目博士Norquist2016年Gyncologic肿瘤学学会^37号分组分析GOG218三级实验使用测序测试BROCA-HR对来自血液、肿瘤或1 195名女性并发的脱氧核糖核酸进行分析,以确定某些同质重组基因变异是否影响响应卡波板/节拍器/bevizumab一线处理无变异妇女中位免步生存和总体生存分别为12.6个月和42.1个月。面向有BRCA1变异、自由生存和总体生存时间长于15.7和55.3个月面向BRCA2中位免步生存和总体生存持续21.6和75.2个月甚至更长,因为基因突变非-BRCA中位自由生存和总体生存时间为16和56个月,与所见相似BRCA1变异数据确认变异病人用bevizumab处理效果较好,但似乎与ICON7第三阶段试验不同分组分析结果形成对比^38号.需要进一步验证这些研究和相关研究

新型药类目标BRCA1/2信号路径研究即PARP抑制器药效通过合成致命性机制产生,同时通过HR修复脱氧核糖核酸双端机制功能丧失BRCA1/2蛋白质发挥基本作用功能缺失BRCA1/2因相配基因立体变异或体变异而生成的蛋白质是最常见条件,但并非排他性,体现HR机制机能失灵随机二级临床实验于2014年10月引导记录欧洲管理机构欧洲药品局使用PARP抑制器olaparib复发维护处理BRCA变异白金敏锐子卵巢管和初级腹膜癌病人响应^三十九.正因如此BRCA测试现在是表示PARP抑制器理疗的先决条件并有新证据显示同质重组路径基因变异(50%高等级卵巢癌)可能对PARP抑制有相似敏感度^40码.白金法理疗后修复脱氧核糖核酸机制被认为是肿瘤对DNA损耗物剂敏感度的一个重要决定因素BRCA变异或偶发肿瘤并定义为pheno类型使用此词描述偶发子宫癌分享特征BRCA子线变形肿瘤词还反映常见生物行为相似BRCA变异出自细胞机中的分子缺陷复杂现象可能是缺陷同质重组的结果,与数机制相关联,包括子元超变换BRCA1推介者以及后发静默或突变其他基因如自动取款机,CHEK2,RAD51并MRE11A声波变异BRCA1/2或功能变异在其他同质重编组分子高阶子类卵巢癌中常描述的这些发现将进一步扩大PARP抑制器治疗机会并扩展至缺缺与HRD路径无关的病人BRCA.

PARP临床应用抑制器后,科学景物中出现了重要问题,即化疗机制和PARPi抗药性机制双分子机制被视为负责1二次变异恢复BRCA1/2和2高水平PARP、Fanconi贫血蛋白质和P53^41号.功能声波恢复BRCA1/2证实卵巢癌基因组在疾病过程的遗传性“复用性”,这也是由有选择处理压力所导引的,凸显肿瘤样本的重要性,它代表疾病特定阶段指导治疗选择基因不稳定性使自身特别产生免疫性,从而成为新药类的理想目标,该类药作用于免疫检验点。

测试推荐

基于这些证据,欧洲和美国准则建议妇女基因咨询和基因测试,即使诊断时没有家庭历史,所有非阻断性子宫膜癌、秋叶管癌和初级腹膜癌患者都可完成分子诊断阶段,以备可能的治疗用,并方便在预防路径内获取遗传咨询肿瘤预测试判定BRCA1/2状态可能是相关临床预测生物标志与生存相关联并预测、影响响应或抗化疗和偶发卵巢癌PARPiBRCA相关卵巢癌病人与这些癌症类型家族历史相关虽然大多数这些妇女没有BRCA变异,一些妇女报告家庭历史模式显示她们的存在最近基于人口的研究表明,卵巢癌患者流行合宪致病变异BRCA大于10%,不论诊断年龄和有乳腺癌/卵巢癌家族历史总体流行BRCA1/2普通群中致病变异物(不包括Ashkenazi)估计为千分之一^42号依民族而异病原体变异的流行程度增加的病人有休眠卵巢癌(17-20%)、高等级肿瘤(23-25%)和对白金敏感病人(30-40%)。相加约25%BRCA变异载体60岁以上诊断卵巢癌BRCA正式需要测试,作为预测性测试,指向PARP抑制器复发癌处理,首先应在诊断第一次外科时加以考虑不确定临床实用性遗传测试应结合临床实验实施,并将大力支持增加临床遗传学资金^43号.仔细测试前后咨询对理解遗传测试选项和结果至关重要,这些选项和结果可由遗传咨询师以及其他知识丰富的医学专业人员执行。美国临床肿瘤学学会最近的声明强调教育保健部门管理基因测试和利用适当管理策略的重要性提议运行BRCA诊断测试必须尊重病人决策时间,即向她提供与可能的正测试结果相关的所有方面的适当信息

BRCA测试程序

上头BRCA外围血液测试能够突出立体/遗传变异,可传递给子女(每个孩子概率50%)。上头BRCA肿瘤组织测试既能突出体变异获取的变量,又能突出立体变异确定变量性质(立体或体型)必须通过分析正常组织(血液组织或其他组织)来确定基于现有研究,预计2/3BRCA子宫癌患者可识别病原体分量为构件或子线(存在于身体中的每一细胞中),1/3为体型类型(嵌入肿瘤组织)。几乎所有案例的推理变异BRCA1并BRCA2基因从父母继承(不到1%案例因复发变异产生)上头BRCA基因是最大基因组之一由170,000多基数组成多态化和异性变异常难解解,尤其是在当时,使诊断程序更加复杂化。面向二BRCA基因识别约3800变异和1500不确定值遗传变异由两个基因长度决定,分析当前侧重于编码部分(51前例,共约16 000核素)和复用区尚不为人知非编码区域突变效果如何(特别是对长内核区域)。当前BRCA外围血液检测多家实验室使用Sanger测序等广泛验证方法或下代测序验证阶段这两种测试通常使用血样,尽管测试可以在唾液上完成上头BRCA基因由Sanger排序编码序列例行测试BRCA1并BRCA2允许识别小排序变异DNA(单核化变换,插入/删除几对基础)并识别约90%病原体变异BRCA.是否未识别明显的致病性变异物,应应用多路求解放大法或多路求量化法排除大片BRCA1删除带一个或多个全长外文基因变换在研究人群中可变事件量,全局达10%快速稳健复制数量化法和基因组序列变异状态分析法可易复用并只需要少量输入脱氧核糖核酸几年后NGS技术,包括不同的高通量测序系统,将有可能取代Sanger测序,视之为基因测试选择技术BRCA基因无疑提供敏感度、尺度和成本方面的好处然而,大量假正负插入和删除(indels),原因是同质聚合物高频BRCA基因测序错误减慢NGS临床遗传测试使用内核数据因子检测特殊性通过应用不同的滤波标准提高变异性需要测试致病性立体变异识别BRCA可能时应评估关于体突变问题,到目前为止,尚没有标准演化方法BRCA肿瘤组织分析解析BRCA与肿瘤组织诊断中常用的其他分子测试相比,肿瘤组织测试更加复杂复杂性是由于大量潜在病理变异(从点变换到大型删除/重复或对管区作非对称处理)可能涉及全方位BRCA123前例BRCA227exons各种自导变换主要为体型变换难以解释结果,以预测对PARP抑制器等某些药的处理响应算法分类BRCA开发变异物识别高发乳腺癌和卵巢癌风险相关遗传

解释BRCA测试结果编导

因广度BRCA基因变异问题基因变异分类问题非常重要因为实验室常发现各实验室采用更新变异分类标准并按当前良好实验室实践建议编制报告非常重要。实验室参与外部质量控制程序并开始系统集中收集观察数据也是适当的BRCA变量,以便帮助实现同一方面的最佳分类最近具体标准解释临床意义立宪变换BRCA遗传由基于证据解释Germline变异器网络开发,并存到财团网站.鼠标模型研究显示,不一定变量BRCA与肿瘤风险增加相联的基因也构成反PARP响应目标开发某些变异无损其他人已知非常有害单核多态可能只带来小风险,或只在出现其他变异或在某些情况下产生风险在其他例子中,变异是否有害尚不为人知变式分类如下:

可见突变:变化证明造成重大风险常由轮廓变异防止细胞产生超过前半部分必要的蛋白质
疑似有害:尽管没有什么证明,但变化目前被认为有害
变异意义未知(VUS):更改是否有效果尚不为人知常见测试结果,大多数变异从此类开始获取更多证据后重新分类
变式偏多态:尽管没有什么证明,但变异目前被认为无害
恶性多态:修改归为无害可报告为非突变

可见突变高但非完全遗传穿透度,这意味着,有突变者极易因此发展疾病,但有些人尽管携带有害突变,但不会发展癌症。

病人选择

美欧指南推荐女性遗传咨询和遗传测试, 即便诊断非阻隔非边际子宫癌、秋叶管癌和初级腹膜癌时没有家庭历史最快速、最简单和最低成本测试使用血亲的正测试结果并只检查已知家庭存在的单变异如果前无亲属披露正测试结果,则全测试检验两者全序BRCA1并BRCA2可执行性能在有些情况下,由于创建者作用,犹太族可用缩小测试范围快速检验Ashkenazi犹太人中三种常见变异

管理BRCA变异载体

多策略降低癌症风险BRCA1或BRCA2推理病原体变异肿瘤风险管理将基于爱和健康条件及性别调整

Ovarian癌症病人
面向子宫癌患者BRCA1/2基因突变推荐一些具体癌症预防措施,如临床和工具监控和/或预防外科手术等,视进行演算测试后咨询时的疾病阶段而定。前卵巢癌患者在传递遗传测试正结果时免病推荐临床教程强化监视程序除例行肿瘤跟踪外,还应提供临床和工具强化监视:
- 临床乳房检查和每半年超声波检查
- 双乳房造影和乳磁共振成像
- 皮肤学年度临床检查BRCA2承运商;

选择案例可考虑预防子宫切除约90-95%降低乳腺癌风险

BRCA1/2载体健康家庭
高风险健康家庭有一个临床教程强化监视程序,从25或10年前开始,对家庭妇女进行最早诊断,对男子进行40岁诊断。

监视程序预设:
- 临床乳房检查和每半年超声波检查
- 双乳房造影和乳磁共振成像
- 皮肤学年度临床检查BRCA2承运商;
- 男性40岁时每年超声波和PSA

除对高癌症风险器官(乳房、管子、卵巢)进行妇科预防外科诊断和工具检测外,应考虑:
- 预防子宫切除约将乳腺癌风险降低90-95%;
- 预防剖析oophectomy降低卵巢或输卵管癌风险约80%绝经前妇女Oophorectomy也降低了50%的乳腺癌风险;
- 预防Salpingo-oophopomy推荐35岁并完成熟悉项目

等待预防外科管子/子宫时,建议与CA125相联每半年执行CA125,效果有限生活方式改变方面和药物使用作为一种预防措施(例如:计生控制)应作为进一步的肿瘤风险控制措施加以考虑

引用

最新更新:2016年7月25日

目录

什么东西BRCA1并BRCA2基因学

预测值BRCA1并BRCA2卵巢癌基因

病理特征BRCA相关卵巢癌

预测值BRCA1并BRCA2卵巢癌基因

测试推荐

BRCA测试程序

解释BRCA测试结果编导

病人选择

管理BRCA变异载体

作者类

塞夫里娜·奇亚拉

山卓皮纳塔

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