KIT和PDGFRA野型肠胃图表:EMSO生物标志程序表

约15%GIST没有可检测到受体暴动基因突变KIT测试或PDGFRA,并泛称“二类”(wt)GISTs^[1-3].这些都是儿童发现的主要GIST形式wtGISTs隐藏着其他基因异常, 包括突变BRAF系统,NF1NTRK和子单元socerndehygenase综合体^[1、24-6].wtGIST稀有,这使得难以判断它们的临床和遗传特征^[一、三.大型病人群分析发现三种分子子类型-二类SDH缺陷GISTBRAF系统NF1或更多稀有基因变异分类识别对预测和临床管理有影响的两种不同诊断组:SADH能力GISTs(与KIT/PDGFRA改编GISTs分享肿瘤和人口特征)和SADH缺陷GISTs³.

SDH缺陷GIST

sDH缺陷是 wtGIST中最常见的分子变换^{3 7 8}.SDH由四个子单元组成-SDHA、SDHB、SDHC和SDHD-^[4].南锥体复合体位于内膜中,在电子运输链和Krebs循环中起作用,催化脉冲变肥^[一、四.SDH综合系统缺陷导致杂质积聚,导致缺氧感应因子(HIF)1-AL稳定化并组成缺氧信号传导和肿瘤生成^[一、四.外壳积聚还抑制关键酶调节上位元,导致脱氧核糖核酸和直方^[9,10].

sDHGIST缺陷可能因基因编码之一SDH子单元突变而产生SDHA系统,SAHB,SDHC系统或SDHD系统(统称SAHx变异)或后代静默SDHC系统(通过推介器超满化激活)^{3 7 10}.高比例GISTSAHx细胞素数变换对基因咨询 测试这些病人的直系亲属^{3 3 11}.

SDH缺陷GIST主要诊断为女儿科或青年病人,并特征为独特的临床、形态学和遗传特征^{[一、三、四、十二}.肿瘤多位分布式多位生长模式并常向淋巴结点、肝脏或腹腔转移,尽管通常显示异同长期临床课程^{[一、三、十二、十三}.常规风险分层参数似乎无法预测SDH缺损GIST的向量演进,因为SDH缺损GIST小片和微小非活动化GIST^[1,4,14.SDHA系统变异GIST与比起KIT/PDGFRA变换GIST和 wt SDH能力GIST^[13].

SDH缺陷GIST特征为全基因组全局超变换^{3 3 10}常多表达似胰岛素生长因子1受体^[15、16].

SAH缺陷GISTs可能是零星的,没有其他临床表现,但更频繁地显示为GISTs综合二类中之一,Carney三角形和Carney-Stratkis综合症^11、17、18.Carney-Stratakis综合症,继承多胃GISTs和paragromas综合症SAHx脉冲变异^{[一、三、六、十四}.显示对继承SDH缺陷GISTs的病人进行监视^[4].非遗传综合症 Carney-riad通常通过多胃GISTs、paragromas和脉冲SDHC系统hypermethylation^[10,19],并很少关联SAH变异^[20].

SDH功能性GIST

sDH功能性GIST系统主要由隐藏细胞信号路径组件突变的肿瘤组成,包括BRAF和NF1^[1].sDH功能性GISTs通常共享肿瘤和病人特征KIT/PDGFRA变式肿瘤:它们显示正常基因组变异模式,通常是零散式的,主要表现在老年人身上,位于腹部或小肠中,并带spindle细胞神学很少向淋巴结转移,但与SADH缺陷肿瘤相比,通常顺从一种更具攻击性的疾病路径³.

肿瘤抑制基因变异NF1综合神经纤维化类型IKIT/PDGFRAwtGIST系统^{[一、四、五}.上头NF1基因编码神经纤维素负调RAS-RAF-MEK-ERK信号流^{4 5}.NF1病人似乎在GIST病人中居多,GIST大约5-25%的NF1病人中出现^[1,21].NF1相关GIST特征为二元和小肠定位小小小小小小、肿瘤多重和低线性率^[1、5].肿瘤通常沿循低复发率和异位移位率反射解析道,尽管二元生成NF1关联GIST可显示攻击性行为,即大微活性肿瘤并有显性向值^[1,5,21.

ABRAF是关键细胞内蛋白质动脉,并参与RAS-RAF-MEK-ERK信号传递路径并变换各种癌症,包括恶性黑瘤、甲状腺癌和直肠癌^[22,23].多研究识别BRAF系统变异进化KIT/PDGFRAwtGISTs,流行率高达13%^[22,24-27].象其他肿瘤类型BRAF系统变异常见BRAF系统GIST突变主要涉及Exon 15V600E热点^{[1、22、24-27]}.BRAF系统变换GIST似乎大都出自小肠中并泛分享病理特征特征KIT/PDGFRA变换GISTs^[22、25].

SDH功能性GIST中发现了影响肿瘤抑制器的其他基因异常,包括变异PIK3CA,NRAS,HRAS系统,KRAS基因聚合包括ETV6-NTRK3和FGFR1-TACC1然而,这些不同变异的病人数目仍然很少,因此基因型型关系尚不可能实现^[4].

KIT/PDGFRAgtGIST处理响应

稀疏KIT/PDGFRAwtGISTs难以辨别基因型和响应常规系统电离抑制法之间的关系,如imatinib、sunitib和regorafenib等非wtGIST使用^[一、三.

多研究前证明KIT/PDGFRAwtGIST总体特征表现为先进和辅助GIST处理环境对标准imatinib处理反应差,报告高WtGIST患者死亡风险比高76%KIT测试exon11变异^4,28-30.iGF1R放大性,主要观察SDH缺陷GIST和信号路径下游KIT和PDGFRA变异NF1并BRAF系统exon 15V600E变异)中 SDH功能性GIST可能表示imatinib抗药性替代机制KIT/PDGFRAwt肿瘤^{[1,16,25,31,32}.

SDH缺陷GIST通常显示imatinib反应差举例说,49名接受imatinib治疗的病人中只有一人部分响应³.对比之下,抗angiotic代理物可能有某种活动:38名SDH缺陷GIST病人中7名显示响应sunitib³六位病人从Regorafenib获得临床福利^[33].NCI当前临床试验正在调查后代SDH缺陷GIST之guadecitu

SDH功能性GIST通常被认为对传统脉冲抑制器反应不强,识别肿瘤变异可能有助于确定适当处理^[一、三.举例说,新数据显示BRAF系统变换GIST可响应BRAF抑制器,如dabrafenib^[34]和MEC抑制器,如emlutiNF1变换GIST³.神经性阵列感应器阻抗带NTRK聚变的GIST^[35].

分子测试KIT/PDGFRAwtGIST系统

全部GIST无检测KIT测试或PDGFRA变异应用SDHB免疫法分析GIST为SAHB-IHC缺陷时,应测序肿瘤和子宫中SDHx³.未识别SDH变异时,应确定SDH推广者是否存在甲基化³.sDHx突变线显示遗传咨询,同时对一等近亲进行突变筛选,并定期筛检准ganglioma、pheochmocytoma或其它肿瘤^{3 3}.sdhc推介器超仿化通常不是子线,因此不需要为这些病人提供遗传咨询,但仍然需要筛选准语法,因为他们往往与合成GIST相关联³.

SDHB能力案例应分代剖析以确定其他目标可能的修改(BRAF、NF1、NTRK、FGFR1.

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