KIT入胃图理:ESMO生物标志程序表

KIT测试

上头KIT测试原生图4q12并编码145kDa转机受体Tyrosine kriase,KIT(CD117)v-kit^一二.KIT成员类型三Tyrosine动脉受体家族,它也包括小板衍生因子受体-a^[2].kIT通过绑定其干细胞因子激活到它外细胞域内,即启动下游信号级联,包括JAK-STAT3-PI3K-AKT-MTOR和RAS-MAPK路径^[一、三.正常表达KIT对开发和维护不同细胞类型至关重要,包括Cajal内插细胞参与胃肠起搏器活动^[一、三.

1998年关键发现显示功能增益突变KIT测试键生成驱动器 多数胃肠动脉肿瘤^[4].80%以上GIST都存在这些突变并导致KIT受体及其下游路径组成性自主激活,最终增加细胞扩散并抑制吸附^[2].

KITGIST变异

KIT变异主要影响那些编码Tyrosine矩形受体功能域的exons,即exons9、11、13和17³.

Excon 11编码KIT并发域系最常变异区域,影响到GIST的70-75%^{5 5 6}.kIT因前11变异干扰受体自容域并允许连续动脉激活⁷.影响cords557-558前11最常用KIT变异,23-28%GIST检测^[2].点变异、重复和同/同/同/同正11变异状态也已确定^[2].绝大多数排出11变异GISTs位于腹部,尽管它们基本上可能在GI道中任何地方产生^[1].

前例9解码KIT外细胞域,7-15%GIST案例发生^[2].相信这些变异模仿异型KIT受体受约束时所经历的异型变异,从而导致二分化和构件激活^[1].多数前九变异为502和503cons重复并几乎完全与小肠源GISTS^3,8.

前例13和17中的变异不常见,1-2% GISTs^[2,9,10].Excon 13编码中变异aTP绑定区KIT被推断干扰并发域的生理自适应功能,并通常产生腹部^[1,10].Exon 17变异编码动脉圈似乎稳定主动一致性^[10]并似乎出现两倍 小型肠子比胃^一二.变异输入KIT测试处理后也可以出现,称为二次变异,通常见例13、14和17并附初级KIT测试变异^[11].

KIT测试GIST诊断生物标志变异

KIT(CD117)表达式在大于95%GIST中检测免疫史化化,并配有aoctamin1(DOG1)^[11].KIT通过免疫史化学检测与底部的存在无关KIT测试变异性,通过比例GIST识别 CD117染色阴性^11、12.包括已知基因变异分析KI语言T诊断GIST对选择适当治疗至关重要(见下文),但也可能有助于确认疑GIST诊断显示CD117/DOG^[13].

KIT测试变异为GIST预测生物标志

Ex11删除影响cords557/558^[2,14-16].对比之下,排行11重复或点变异的胃道GIST与比较有利的临床课程连通^[2,15,16.

KITExon9复制与不良临床预测相关联,而与其他突变相比^[16].KIT前9变异似乎与这些GISTs几乎排他式高风险外肿瘤位置相关,而不是与内在攻击性生物行为相关^[2].

KIT测试变异为GIST预测生物标志

kIT是关键治标KIT测试突变状态预知值GIST对目标处理敏感度,例行基因构造学已成为GIST管理中流体抑制法的一个组成部分^[2].

Imatinib(Glivec,Novartis药房)是暴风树抑制器,竞争绑定aTP约束域KIT显示GIST显性临床效果^[17-19].Imatinib400mg/day15多年前被许可用KIT(CD117)正向、不可解析和/或转移恶性GIST对成年病人进行治疗,并用Adjust处理在KIT解析(CD117-正向GIST)后极易复发的成年病人^〔19〕.

实验环境显示病人KIT测试exon11变异大都从imatinib^20,21.ACOSOGZ9001测试645名病人在剖分初级GIST后接受一年adjantib或a^[20].另一项研究显示,前11变异病人从3年长的辅助治疗中受益,而在GIST存放前9或前9的子类病人中发现12个月imatinib没有显著改善PDGFRA变异或非突变基因的病人,尽管后几组的病人数小^〔21〕.

高级GIST环境发现带imatinib改善处理结果KIT测试exon11变异与exon9变异或野生类型KIT测试^[22,23].北美阶段三SWOGS0033研究中,Excon11变异(n=283)与改善处理结果相关联,与excon9变异(n=32)和野型genoti和44.6%时间递增(中值24.7个月对16.7个月和12.8个月)和总体生存(OS)(中值60.0个月对38.4个月和49.0个月)^[23].s0033和欧洲癌症研究处理组织62005试验联合分析中,将标准400毫克每日imatinib剂量比400毫克每日2倍比较,唯一预测响应因子是存在KITExon9变异²⁴.高吸量臂估计累进或死风险降低42%(与标准吸量臂相比)KIT9变换肿瘤患者研究得出结论说,对大多数病人推荐imatinib剂量为每日400毫克,KITExon9变异肿瘤除外,400mg每日两次可算作²⁴.

80-85%GIST高级病人从imatinib处理中得益,但所有者随后都会产生二级抗药性,这常与二级相联KIT测试变异^[2].Imatinib只能绑定KIT非活动性一致性,对imatinib的初级和二级抗药性都可以部分解释为KIT顺序移位偏向激活状态^[2,25.激活循环变异受体稳定间接诱发imatinib阻抗⁷.相位一/二研究中,半位Imatinib进取的病人有二级KIT变异²⁶.初始窝藏KIT前11变异的病人更有可能发现二次变异(73%),而初始窝藏前9变异(19%)则可能是因为主前11变异子组Imatinib接触时间较长^[2,26.

yrosine回文抑制器Sunitib^®imatinib耐用GIST^[27].sunitib(4周中50mg/day加2周休息时间)经许可处理成人不可剖析和/或转移恶性GIST^[27,28.

响应sunitib似乎受初级和中级影响KIT测试变异容留主前9变异的病人比前11变异或野生变异型病人效果优KIT测试/PDGFRA^{26 29}.面向抗或不耐Imatinib中位免步生存7.1个月的开标签用法研究报告接收sunitib^[29].初级前例9变异患者PFS比初级前例11变异患者PFS强得多(12.3对12.3对9)。并转换成较长总体生存率和更高客观响应率ORR二级变异研究主要包括KIT测试组合式GIST病人中值PFS和OSsKIT测试exon 13或14变异(涉及KIT-ATP绑定口袋)比二级exon17或18变异(涉及KIT激活环路)(PFS7.8vs相隔2.3个月OS13.0对4.0个月,分别²⁶.

第三个暴动抑制器Regorafenib^®表示非剖析或转移GIST病人使用或不容许使用imatinib和sunitib^{30 31}.几乎没有证据表明三线gorafenibGIST处理中的变异状态预测力,但发现初级病人有相似的好处KIT测试exon11或exon9变异^[30].

KIT变异分析GIST

变异分析应使用适当验证技术并由受过专门训练的人员执行,结果应始终具体说明分析类型、评价区域或变异以及检测方法的敏感度^[11].

最常用检测法KIT测试变异放大聚合物链反射引人兴趣插图由于该技术敏感度有限,必须适当优化和控制该方法,并仅对含有50%肿瘤细胞的样本执行^[11].下一代测序可提高敏感度,目前商业上可使用数个GIST基因板^[11].

病人选择

基于诊断预测值 突变分析KIT测试应包括在所有GIST诊断整理中,作为最优管理标准实践^[13].

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