微型卫星不稳定性-偏差式脱氧核糖核酸误差修复 - 必威im电竞,biwei必威体育备用网站,必威投注网址

微卫星不稳定性表示有缺陷不匹配修复系统

脱氧核糖核酸不匹配修复

脱氧核糖核酸不匹配修复机制高度节能,在脱氧核酸复制、重编组或反向损耗期间出错后恢复脱氧核酸完整性^一二三.四种基因调节MM机制:MLHIMOUGOLOUGOL2MSOULOUGLOUGLOUGLOUTERGULOUTERGULSULOUGULSULOGULS2MSH2MH2MHTSOULOLOULOULUGULLLLLOLOLLOLOGULLLLLLLLLLOLOGLOGLOLOLOGLOGLOGLOLOLGOLOGLOLS2MSUGLGULSUGLSUGLSUGLOLSULSUGLOLSULSUGLGULSUL2MSUGLSUGLSUGL2MSUPLSUGLSUGL2MSUL2MH6MH6MSGLLLLLL2MSL2MSGLLLLLLLLLGLLLLLLGLLLLLLLLLLGLLGLGL2MSUPLGLGLMMS2MS2MS2MS2METGUGLMETGLMETGLMETGOGLMETGLMETGMLMLMLMLGLGLLLLLLLLGLGMLGLGLGLLLLLGMLMLLOGLGLGL2METGLOGOGOGOGLLMLLLLLLMLMLMLMGMGMGMGMLMLMLGMGMGMGMLGMGMGMLGMGMLGMLGMLGMLGMLGMLGM2M2M2M2M2MGMGMLGMLMLLLLMLMLMLMLMLMLMGMGMGM四种蛋白质编译出异型基因,即MLH1/PMS2和MSH2/MSH6单行变异或子行变异或后代静默导致二行变异率上升^1,4,5.

拟用机制模型误差修复Proteins — 脱节修复蛋白模型模型说明与临床相关异化模式Vilar & Gruber2010Nat RevClinOncol.doi:10.1038/nrclinonc.2009.237)^九九

微型卫星

微型卫星或短串重复式是重复式脱氧核糖核酸序列,单元长度从一(单核酸)到六基(二基、三基、四基、五核酸)不等,分布于基因组编码区和非编码区⁴.诸项高度多态化,但单项稳定^6,7.这些地区的重复性质使它们对错配差特别敏感,在dMMR中,重复长度变异累积,即微型卫星不稳定性(MSI),通过分析聚A微型卫星很容易发现。因此MSI标记dMMR^6,7并描述细胞极容状态⁸.

MSI/dMR肿瘤定义

MSI肿瘤上千次突变,原因是DNA脱节修复系统有缺陷,产生变异的原因是二元分机激活四种基因编码中的一种并存此机制所涉及的蛋白质MSI通过分子测试高效检测,分析微数Polia脱氧核糖核酸微型卫星,这些卫星由于其单态组成而在脱氧核糖核酸复制期间极易失对称性

MSI-dMR的临床意义

MSI测试评估MMR系统功能,对偶发和遗传癌症具有不同的临床意义作用确定遗传癌症综合症并预知外科剖析肠癌并产生潜在预测值响应免疫法¹⁰¹¹¹².最近这些发现增加了对MSI分子测试的临床请求,作为免疫法预测生物标志,增加了对真正必要的考试进行更有针对性的评估的必要性,以避免卫生系统过度和无果代价。

MSI检测dMMR

有两个临床实用测试检测癌症dMMR(见下图):i)通过多A微型卫星分子测试识别MSI,这直接证明dMMMR二) MMR蛋白缺乏免疫学表达方式,间接表示dMMR系统,应用MSI分子测试确认

MSI分子测试

分子测试使用PCR检测MSI最大特性和灵敏度使用由三种或三种以上单核酸标记块(BAT25、BAT26、NR-21、NR-22、NR-24、NR-27)⁴¹³¹⁴.

Imnoisto化学

四MR蛋白抗体商业可用并使用IHC检测四MR蛋白表达式(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2),这些蛋白损耗高度兼容性(>90%)与基于脱氧核糖核酸测试精度和敏感度^4151617.上文讲到,4种蛋白质均包含表MLH1/PMS2和MSH2/MSH6异型词集单蛋白或异构情组的损耗表示dMMR的存在,这需要MSI分子测试的正式证明,因为IHC表达损因技术或生物原因可能是假结果此外,四种抗体中的一种或数种可能因技术或生物原因再次出现异性染色^18号.用分子测试证明DMMR癌症时,IHC失表达式用于表示哪些基因因子系或声波变异或因超甲基化停止活动而有缺陷^19号.IHC的主要长处是它在病理实验室广度和例常可用性IHC限制包括误差突变稀有案例信息 MLH1或MSH6基因正常翻译非功能性蛋白在上述例子中,正IHC隐含dMMR假负结果,只有分子MSI测试才能澄清MMR的实际功能^19号.反之,IHC检测MSH6子片变形肿瘤中的MSH6损失,隐含dMMR假正结果,但MMR系统存在功能冗余并不影响MMR机制的熟练性,而这只能通过负MSI分子测试才能澄清^19号.技术原因还可能造成错误IHC负结果

选择测试

分子测试聚A微型卫星选择检测MSI,直接证明特定癌症中的dMMRImnohistechistry可使用高效间接测试dmmmmmm确定遗传癌症综合症中哪些基因因损害改变而应调查¹⁵.

混淆MSI定义在过去20年文献

近几十年文献中有许多混淆之处,因为多核化和多核化微型卫星标记多相联用MSI不同定义,而多核化和多核化微型卫星标记多用于各种作者和不同癌症类型
1993年Manuel Perecho团队^20码上报剖析癌症隐蔽简单重复序列(100 000多例),原因是DNA复制因子变异导致对复制或修复忠诚度下降明确报告只有多核化微卫星肿瘤在其他多核化简单重复中传变^20码.5年后,贝塞斯达协商一致讲习班建议使用NCI参考板评估MSI,包括2个单核化物(BAT25和BAT26)和3个二核化物(D2S123、D5S346、D17S250),癌症DNA状况必须与每个病人正常组织中的脱氧核糖核酸比较^21号.基于分子测试结果,肿瘤划分为三大子类型:MSI高位,如果两个或两个以上微型卫星标记显示不稳定性!MSI-low(MSI-L)^21号.修订这些指南的依据是,只有MSI-H才应考虑定义真正的MSI肿瘤,并且只有当两个正值标记为聚A微型卫星时,建议使用包括3个或3个以上聚A标志的面板^22号.非单片微型卫星变换(从二元到核元)可能更多地与泛化染色体不稳定相关,而不是与缺陷错位修复系统相关^23号.围绕MSI-L和MSS之间病理差异的对比证据很可能归结于可变MSI标记和定义的使用因此往往无法区分MSI-L和染色体不稳定性,表示这些肿瘤归为单分子子集,即MSS肿瘤^{4,22,24,25,26,27}.

遗传癌症综合症与MSI癌症

林奇综合症.遗传非分层癌症或Lynch综合症(LS)是最常继承的癌症易分化综合症^28码.患者特征为肿瘤早期发作(平均年龄 < 45岁),主要是染色体和内脏,但也包括其他器官中的肿瘤,并通常显示MLH1或MSH2中的子系突变(分别为42%和33%),其次是MSH6和PMS2(分别为18%和7%)²⁹.从阿姆斯特丹指南中开发出数项指南识别CONCC病人^30码通过贝塞斯达指南^22号向耶路撒冷标准^31号并同时建议对染色剖析癌症进行全局性MSI测试¹⁹³²³³.
林奇综合症TACSTD1.ONECC家族发现的另一个分子变换是MSH2遗传性静默,因为exozygours推理删除TACSTD1遗传编码3^34号.
比亚力克补缺综合症.遗传同族狗突变任何MR基因都确认这种临床综合症特征为胃肠科和脑肿瘤和血液恶性与小和大^35码.
慕尔托尔综合症.MSH2和MLH1基因中的Germline突变在Miir-Tore综合症家族中也被发现,该综合症特征为sebaceousgland肿瘤和内部恶性,常为染色^36号.
图尔科特综合症临床特征为原生脑肿瘤和直肠肿瘤早期发作,并因子系突变在APC、MLH1或PMS2基因中引起^36号.

MSI分布式癌症类型

不幸地,MSI变量定义和文献中过去20年使用过多标记和截值在很大程度上误导了对发布结果的解释,特别是对非染色肿瘤的解释。在这次概况介绍中,我们修改有关各种癌症的最相关文献试图辨识真DMR肿瘤识别显示单核化微卫星标记

零星肠癌

直肠癌症.约15%偶发CRCs储存MSI,其中绝大多数与MLH1高甲基化相关,并随后静默基因转录和蛋白表达^515373839.分子病理学协会建议所有新染色学分析将其划分为三大子类:偶发MMR精通性DMR或LynchdMR¹⁵.MSI偶发CRC特征特殊临床病理特征:主要是女性性别、老年、右结核定位、高等级、交错分解、符号环或中度情感学、临步性淋巴渗透和克罗纳相似发炎反应、底部状态、低级并改进预测^40码.MSI在初始CRC中被视为有利的预测性因素,长期疾病免费和总体生存^{41,42,43,44,45}.某些作者假设他们的预测力提高的部分原因可能是dMMR肿瘤发现免疫响应增加^45码.相向CRC子集中dMMR的流行率(5%)比早期CRC低,并伴有低预测值,这可能是由于BRAF高发^V600E变异比精通MRMCRC^46号.诊断学和临床研究证明dMMR对CRCs对chemistics响应产生消极影响,例如Pyrimidine模拟芯板,temozolomide并普罗卡津.况且氟极尔基础辅助化疗似乎提高患者结果,尤其是二级结肠癌和MSS/MSI-L肿瘤,但不见肿瘤显示MSI-H^{41 42 47}.回溯分析显示DMM肿瘤患者有统计意义生存益贝维祖马高级FOLFOX治疗法与精通MR肿瘤的病人比较^48号.这些数据出自分组分析,是初步和深入调查,特别是在向量环境中。最近报告四级CRCs使用MSI状态作为反PD-1理疗有希望预测标志¹⁰¹¹.高频Tymphete渗透^49号.MSI可以在化疗期间通过MMR基因选择变异获取^2,3.

胃癌.GC显示约15%案例的MSI,这通常与性别、老年、前列定位、肠道学、先期预测和更好预测相关^14505152.INCC胃癌发病率低^53号.虽有冲突结果⁴胃癌MSI可被视为有利的预测性指标⁴⁵¹⁵⁴都提前^14525556高级阶段^{57 58}.包括12 MSI和64 MSS外切GCs研究^59号.包括796(61MSI和735MSS)重新剖析GC病人的一项最新研究报告,多变分析显示MSS病人从DFS5Fadivant化疗中受益,并提议MSI状态为SDR0剖分解二级和三级5Fitadivant化疗预测生物标志^60码.最近发现DMMR和免疫系统活动之间有重大关联,表示这批病人可能是新免疫疗法最优候选者^{61 62 63}.

uodnal和ampullaVater癌症.二元癌症AVCs显示最大10%案例的MSI^{64,65,66,67,68,69}.在AVC中,MSI与肠道交错子类型、高等级并显著增加TIL⁶⁵⁶⁶,即使出现多维数高的MSSAVC子集^66号.

情感癌.MSI限为Barrett相关食道肾上腺素,约占该类癌症的5%相关联的是增加TILs和特殊直型类像MSI直肠癌^{70 71}并被推荐为免疫法潜在候选⁶².

零星妇科癌症

内核癌症.EC与缺陷MR相关联高达33%⁴¹⁰中的一部分与INCC综合症相关感知异异性、非子组语法和标志性炎因子响应是MSI-ECs特征⁷².推荐对ECs普遍检测MSI识别Lynch综合症^73,74.有争议证据说明在ECMSI预测值^4757677.集合分析22项研究未能确定预测状态和MR状态之间的重要关联,尽管研究间关于病人特征的标志异质性、检测MSI测试和端点估计使得难以确定dMR在EC的确切作用^78号.MSI-EC显示高发PD-1/PD-L1加强化TIL⁷⁹.

Ovarian癌症.单核酸面板测试肿瘤时,OCs中MSI值为10%^4808182.约1%的病例检测到GermlineMR基因突变^4828384.50岁妇女生成OC显示MSI约4%案例,表示应测试MSI,如果不稳定,应测试MMR基因中的子线变异⁸⁰.前后不一的数据报告关于预测意义^4858687并预测值⁴⁸⁸⁸⁹MSI测试

子宫颈癌.MSI大约5%子宫颈癌⁹⁰⁹¹形态学或高比例定型细胞(SCC)(11.8%)⁹².预测性或预测性值似乎与此病理学中的 MSI状态无关⁹⁰⁹².

乳腺癌.MSI极少见于0-1%的乳腺癌^10,93除非青年妇女诊断为国家警察委⁹⁴⁹⁵.

零散肝癌、囊病道癌

MSI极稀有甚至完全缺缺肝癌、血压道癌和胰岛素癌

肝细胞癌.肝细胞癌仅报告MSI-L⁹⁶MMR基因的变换与病理产生无关⁹⁷.

脉冲和围发性癌症,包括终端易发管癌.单片脉冲演算法几乎不存在MSI(PDAC),在不到1%基于分子MSI测试的案例中发生一项关于使用单核素重复作用的338点零星脉冲寄生虫的研究显示,只有一例MSI显示,它涉及脉冲、Vater和duodenum^98号.最近对385个受全基因组或远洋测序影响的胰岛癌的研究报告四例MSI⁹⁹.MSI还发现奇稀子类肿瘤中,18个肿瘤中有4个肿瘤发现(22%)。^百元.稀有胰岛癌作为INCC显示MSI的一部分最近一篇论文报道说,15%的肿瘤显示使用免疫史化学损失MR蛋白,但没有提供这些病例有缺陷MMR机器的证据¹⁰¹.论文报告17%案例的MSI不使用聚A微型卫星标记¹⁰².论文报告100例中13%使用多环标记,这些标记也与更好的预测相关联,但没有区分病例发源地,极有可能此序列中的病例为安眠癌¹⁰³最近两项研究也显示过膜癌外序取自范波拉Vater、终端Bile管道或终端通气管,其中多达10%的病例有MSI⁶⁸⁶⁹.

零星皮肤肿瘤和黑素

累累皮肤肿瘤.sebasious gland皮肤肿瘤(sebasious多发性肿瘤和sebasious恶性肿瘤)是Meir-Torre综合症的求解约25%偶发皮肤肿瘤显示MSI¹⁰⁴¹⁰⁵.高流行率MSI测试推荐在所有sebaceous肿瘤中,而不论患者年龄或其他临床特征¹⁰⁶.

美兰诺马.单核素标记使用和适当定义MSI状态在很大程度上被忽视,并解释了所报告的MSI高变量流行率,从初级病例的2%到30%不等,最高达77%分布式肿瘤⁴¹⁰⁷.信息显示MSI状态从良性nevi提高(0%)到初级黑素学提高(11%)到转移性黑素学提高(21%-77%)在很大程度上不可靠,使人怀疑它可用于识别选择免疫法的病人^{4,107,108,109,110}.肿瘤数据太少,用于定义MSI技术可变并有问题得出确定性结论

零星癌症

肺癌.上报非小细胞肺癌多发性差介于0-40%之间,原因是用于定义多发性差分解法和截取值不同^{111 112 113}.协议单核化标记使用时,SCLC(0%)没有MSI,NSCLC(0-1%)极少见,因此肺癌中不存在DMR状态预测值或预测值^{114 115 116}.

格里欧马.MSI极稀有(0.16%)¹¹⁷¹¹⁸.儿科年龄、青少年和青壮年的单核素标记和对单核素标记适当定义进行的所有研究都存在MSI有争议数据^{117,118,119,120,121}.MSI报告高年级、儿科和青壮大古语大比例(18%至33%),Turcot综合症设置中也是如此^{119 120}另一些作者报告儿科和青壮语群缺课或高年级MSI极低¹¹⁷¹²¹.论文中分析肿瘤的结晶性或零散性并非总能清晰处理

前列腺癌.前列腺癌报告子类肿瘤中使用单核素标记和体变异MR基因从初级1%到转移性癌症12%不等^{10 122 123}.与INCC有五倍增发前列腺癌风险¹²⁴.

甲状腺癌.MMM不作用甲状腺癌发作高度不协调MSI数据,从完全缺位¹²⁵¹²⁶至63%案例再次依赖不同论文使用的不同标记和定义^{127 128 129}.

头部和颈部模拟细胞癌.仅有约1%样本中,有证据表明在考虑同意单核酸标记时真实显示¹³⁰中位分布极广(从3%至88%不等)¹³⁰¹³¹.

雷纳尔细胞癌.磁性细胞恶性肿瘤几乎缺(0-0.7%-0.7%)^{132 133}.

萨科马.软组织sacoma和Ewingsarcoma报告MSI似乎更多关联广义基因组不稳定性,而不是dMMR系统,而真正的MSIpheno类型在Sarcomas没有检测到^{23 134 135}.

MSI和免疫法

使用免疫检查站阻塞分子是一种大有希望的处理方法,甚至在抗所有其他chemapetics高级癌症中也是如此^{10 136 137 138}.最近证明高抗热核肿瘤常存dMR产生MSI并大幅调控免疫检查站蛋白^10,49表示三维系统肿瘤突变负值增加导致生成新虫对免疫响应负责^10,49.此外,四级剖析癌症患者最近报告MSI状态作为PD-1封锁响应预测标志的有效性¹⁰¹¹.
体外超变异生成新昆虫不仅由MSI/DMR生成而且还由非同义变异的高负载生成^{139 140 141}脱氧核糖核酸聚合物POLE或POLD1突变导致外部接触(番茄烟、紫外辐射)和内生变异^{10 142 143}.超变换可能显示比 MSI状态高预测力免疫法响应生物标志但它们迄今依赖全外排序和肿瘤样本质谱并随后广泛生物信息分析,这一方法尚不切实际常规诊断¹⁰.对比之下,MSI分子测试已经在临床一级大都分布开来,这增加了它作为即时使用法预测常规治疗失败者免疫代谢响应的潜力¹⁰.

结论:

微卫星不稳定性效果缺陷错位修复机分子测试MSI即金标准诊断工具,直接评估不匹配修复系统熟练性
MMR(MLH1、MSH2、MLH6、PMS2)四种蛋白中缺少一种或数种免疫物理表达法间接表示MMR有缺陷,需要通过分子测试确认MRSI
MSI分子测试必须基于单核酸标记多核素标记的使用应停止,因为它们的改变往往是由于染色体不稳定,而不是不匹配修复
下图中报告基于可用数据MSI测试建议

引用

最后一次更新:2016年10月19日

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