PDGFRA入胃图理:ESMO生物标志程序表

PDGFRA

上头PDGFRA基因编码小板生成生长因子受子alpha^[1].PDGFRA并KIT测试4q12同基因组图和蛋白质结构高度同质性,由数个域组成,每个域在暴风树脂激活过程中都有特定作用^一二.数小板生成生长因子异形可绑定并激活PDGFRA^二三.激活PDGORA-MTOR等下游路径与激活KIT相似,包括PI3K-AKT-MTOR^一二.

胃肠肿瘤是消化道最常见的中值肿瘤类型,其中大多数(82-87%)特征为存在相互排外功能变异PDGFRA并KIT测试^[1,4-6].后传KIT测试,PDGFRA位居第二 最常变换OcorenteGISTs^[2].功能增益突变导致PDGFRA及其下游路径组成自主激活,最终增加细胞扩散并抑制吸附^[1].发现KIT和PDGFRA电流受体突变并作用推导GIST^[1].

PDGFRAGIST变异

PDGFRA突变频率变化不定,从 <2%到14%GISTs不等,可能反映低表示度PDGFRA临床实验变换GIST, 因为它们基本为良性临床行为⁷¹⁴.PDGFRA组合式GIST大都来自胃道并显示上移形态学或混合上移和旋轴学^[10、13-16].变异性(删除点变异性、复制性、插入式和复杂变异性)见PDGFRA功能域前缀编码^[17].

小学PDGFRA突变主要见于前例12和18中,较少见于前例14^〔18〕.PDGFRA变异作用前18类(二类域,对应KIT前17类)约6%GIST并被认为异常稳定动脉激活环^[2,19].最常变异结果Exon 18D842V替换PDGFRA变换肿瘤^{[1,7-11,13-15]}.变异影响Exon12PDGFRA突变显示约1-2%GISTs^二三二.PDGFRA并发域^[2,19].Exon14变异稀有( <0.1%GISTs)并常聚居Cordon659^[2,18,21.前14函数研究得不多,但接近前12函数可促进并发域自发函数^[2].中学PDGFRA变异在Exon18中识别,通常伴有同基因初级变异^[17].

PDGFRAGIST诊断生物标志变异

KIT(CD117)表达式在大于95%的GISTS中检测免疫史化化化,使它同anoctamin1(DOG1)一起成为关键诊断标记^〔18〕.约5%GIST病人不表示KIT,但可能窝藏KIT测试或PDGFRA变异^[1,15,18,22变异分析GIST变换基因PDGFRAGIST选择适当疗法至关紧要(见下文),但也可能有助于确认疑似GIST诊断结果,而CD117/DOG1不显示阳性免疫性^[23].

PDGFRA变异为GIST预测生物标志

PDGFRA变换GIST偏向于更义感性临床课程并几乎完全(90-93%)预感上有利的胃源^[1,10-12,16.对波兰临床GIST寄存器多变量分析427肿瘤发现PDGFRA变异12.9%,变异风险降低70%5年复发风险(风险比=0.298,95%置信区间0.147-0.602)P=0.001比KIT测试557/558删除^[10].ConticGIST研究1 056名有局部GIST治疗目的的病人PDGFRAexon18变异状态与有利的疾病结果相关5年DFS,75%)与其他变异比较外勤部没有显著差别PDGFRA842V对异形18中气管PDGFRA变异, 绝大多数进步者(14项中的11项)承载Exon 18D842V替换^[11].

PDGFRA变异为GIST预测生物标志

Tyrosine动脉抑制器治疗提高GIST患者生存能力,将先进环境的预期寿命从约1年提高至5年²⁴.GIST由多多分子子类型组成,对暴动因子因子处理的响应与肿瘤底层动脉基因型相关^[一、四.例程基因构造学因此成为管理GISTs接受暴动抑制法^[1].

tirosine离散抑制器imatinib(Glivec,Novartis药房)15年前获得许可使用KIT(CD117)阳性不可剖析和/或转移恶性GIST对成年病人进行治疗,对重解KIT(CD117-阳性GIST)后极易复发的成年病人进行附属优待^[25-27]Imatinib显示GIST显性临床效果,然而,约10-15%的病人在3-6个月的启动理疗中表现出初级阻抗力,40-50%的高级GIST病人随后开发二级阻抗力,平均持续约24个月^[1,28].Imatinib只能绑定自动机受体非活动性整齐化,对imatinib的初级和二级抗药性都可以部分解释为突变导致动脉域异步偏向并偏向激活状态^[1,28,29.最常用变异PDGFRAExcon 18D842V替换结果偏转矩形激活回路,从而使蛋白分解偏向激活结构并普遍被认为导致imatinib初级抗^{一四六九十四}.PDGFRAD842V^[4,30-33].体外和临床研究表明PDGFRAExon18不涉及D842和Exen12突变通常敏感ib处理^{5 6 14 33}.受D842V突变的病人不推荐imatinib辅助治疗,突变测试对于避免在此环境内用imatinib过度处理GIST高度相关^[1].

二联想抑制器sunitib(Sustent,Pifizer)获许可用于imatinib抗GIST^[34、35]matinib抗GIST细胞线评估unitib敏感度PDGFRAD842V^[1,36].临床数据目前太有限,无法调查效果PDGFRAsunitib处理后效率结果变异^[1,33,37].

Regorafenib(Stiverga++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++^〔3839〕.突变状态预测功率尚不为人知,但在GIST带PDGFRA842A变异^[40].

高级GIST第一阶段研究(NCT2508532)正在评估新代理物BLU-285的安全性与临床性活动,这是一个强效高选择口服抑制器,目标为PDGFRAD842V和KITExon17变异^[41].不可解析GIST成人病人以前接收过两或多股素抑制器后每日一次得到BLU-285^[2].PDGFRAD842V肿瘤患者中,7位有PR稳定病,10位有稳定病,表明精确定点BLU-285疗法与大量抗肿瘤活动相关联,先前抗GIST其他疗法^[2].

PDGFRAGIST变异分析

变异分析应使用适当验证技术并由受过专门训练的人员执行,结果应始终具体说明分析类型、评价区域或变异以及检测方法的敏感度^〔18〕.

最常用检测法PDGFRA变异放大聚合物链反射引人兴趣插图由于该技术敏感度有限,必须适当优化和控制该方法,并仅对含有50%肿瘤细胞的样本执行^〔18〕.下一代测序可提高敏感度,数个GIST专用基因板现可商业获取^〔18〕.

病人选择

基于诊断预测值 突变分析PDGFRA应包括在所有GIST诊断整理中,作为最优管理标准实践^[23].

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