将合成致命性作为一种反癌症处理法

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合成致命性首先描述为果蝇德罗索比拉梅洛加斯特)两种单一遗传功能损耗事件不单对可行性产生效果,但合并后导致细胞死亡[1]概念原用解释细胞死亡BRCAPARP受禁时缺陷细胞然而,现在这被视为一种错误概念,即两者都丧失功能变异BRCA并PARP1基因一般不产生致命性现在已经很明显的是,PARP1在抑制后对脱氧核糖核酸下套HRD4 5

临床前研究显示PARP阻抗BRCA变换肿瘤通过调低PARP1生成,从而消除将PARP绑入DNA[6]的能力

合成致死性概念仍然与目标选择相关解甲返乡路径处理目标[7-9]下图显示目标个人时可预期结果解甲返乡蛋白质比开发合成致命性解甲返乡细胞关系脱氧核糖核酸[4]

A:当没有缺陷脱氧核糖核酸修复路径时,细胞保活 BC:当只有一种脱氧核糖核酸修复路径有缺陷时,细胞通常可以通过转换替代修复机制修复脱氧核酸损伤 D:当一条路径有缺陷,备份修复机制也以药理干预为对象时,两条路径都无功能性,癌症细胞无法生存

图7合成致死性概念[4]

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引用

1. 路契JC合成致命性半致命性遗传学196859:37-44
2. 农民H、McCabeN和LordCJ等目标修复BRCA变异细胞自然2005434:917-921
3. 布赖恩特HE、SchultzN、ThomasHD等BRCA2缺陷肿瘤专用抑制器聚合器自然2005434:913-917
4. GourleyC,BalmanaJ,LedermannJA等从PARP启发定位脱氧核糖核酸修复和脱氧核糖核酸癌症处理响应JClinOncol2019doi:10.1200/JCO1218.02050Epub前打印
5. MuraiJ黄SYDABPARP1和PARP2由SclinalPARP互用程序处理癌症Res201272:5588-5599
6. PitittSJ、KratevDB、BrandsmaI等基因组广度和高密度CRISP-Cas9屏幕识别PARP1中点变异引起PARP阻抗纳特通信20189:1849
7. AshworthA合成致命治疗方法:多核聚合物抑制器处理DNA双串修复缺陷的癌症JClinOncol200826:3785-3790
8. 主CJ AshworthPARP抑制器:诊所合成致命性科学201735511521158
9. 科廷NJ脱氧核糖核酸修复程序 从癌症驱动器转为治疗目标NatRev2012癌症12:801-817